En el segundo semestre Colo-Colo participó en la Copa Sudamericana 2006, en donde logró alcanzar la final gracias a la buena actuación de figuras como Sebastián Cejas, Humberto Suazo y Matías Fernández. En semifinales derrotaron al Toluca mexicano, y en la final se enfrentaron al Pachuca de México, empatando 1:1 en el Estadio Hidalgo y perdiendo la final de vuelta, el 13 de diciembre de 2006, por 2:1 en el Estadio Nacional.
